La célula virtual

Uno de los grandes sueños de la Biología es la creación de una célula artificial, un modelo controlado que pudiera utilizarse para hacer predicciones de como funcionan los procesos celulares al igual que en física se puede predecir como funciona el universo con modelos simples. Como en un sistema mecánico, podríamos ir añadiendo piezas y ponerlas a prueba fácilmente para luego trasladar los resultados a la vida real. En el diseño de esta célula artificial se han seguido dos vías totalmente diferentes, como decimos los biólogos, la húmeda o la seca.

La vía húmeda (in vitro) consiste en construir una célula totalmente artificial, pieza a pieza, un golem por decirlo de manera literaria. Un primer paso fue el dado por el laboratorio del famoso Craig Venter donde desarrollaron una bacteria con información genética sintética, diseñada en el laboratorio, aunque el resto de los componentes celulares fueron naturales. El siguiente paso en esta vía será la creación de una célula totalmente funcional donde todos sus componentes hayan sido ensamblados en el laboratorio, algo que todavía parece lejano.

La vía seca (in silico) o computacional consistiría en hacer una célula virtual en el ordenador que englobara toda la información sobre como funciona la célula real. En otras palabras, construir un simulador de la célula que incluya todo lo que conocemos sobre ella. Dicho así parece fácil, pero ha sido hasta hace poco un problema insoluble. Las aproximaciones matemáticas que se habían utilizado, aunque poderosas, no dieron lugar a buenas predicciones. En el último número de la revista Cell, un equipo de la Universidad de Stanford liderado por Markus W. Covert ha creado por primera vez un modelo celular virtual de la bacteria Mycoplasma genitalium, un parásito urogenital cuyo genoma contiene 525 genes. En resumen, los autores han incluido en su modelo el 100% del genoma de la bacteria, la información incluida en unas 1000 publicaciones sobre este organismo, unos 1900 diferentes parámetros y 28 sub-modelos de procesos celulares complejos, ensamblándolos con un complejo sistema matemático. Esta célula virtual ha conseguido reproducir el metabolismo de este microorganismo con un 80 % de precisión, y sobre todo, ha permitido deducir una nueva hipótesis sobre la regulación de la duración del ciclo celular del Mycoplasma. Un gran avance que anuncia la llegada de la era de la Biología Virtual.

Ver:

¬ Creation of a Bacterial Cell Controlled by a Chemically Synthesized Genome. Gibson et. al 2010. Science

We report the design, synthesis, and assembly of the 1.08–mega–base pair Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0 genome starting from digitized genome sequence information and its transplantation into a M. capricolum recipient cell to create new M. mycoides cells that are controlled only by the synthetic chromosome. The only DNA in the cells is the designed synthetic DNA sequence, including “watermark” sequences and other designed gene deletions and polymorphisms, and mutations acquired during the building process. The new cells have expected phenotypic properties and are capable of continuous self-replication.

¬ Vida de Bote. 2010. El País

¬ Development of an artificial cell, from self-organization to computation and self-reproduction. Noireaux et al. 2011 PNAS

This article describes the state and the development of an artificial cell project. We discuss the experimental constraints to synthesize the most elementary cell-sized compartment that can self-reproduce using synthetic genetic information. The original idea was to program a phospholipid vesicle with DNA. Based on this idea, it was shown that in vitro gene expression could be carried out inside cell-sized synthetic vesicles. It was also shown that a couple of genes could be expressed for a few days inside the vesicles once the exchanges of nutrients with the outside environment were adequately introduced. The development of a cell-free transcription/translation toolbox allows the expression of a large number of genes with multiple transcription factors. As a result, the development of a synthetic DNA program is becoming one of the main hurdles. We discuss the various possibilities to enrich and to replicate this program. Defining a program for self-reproduction remains a difficult question as nongenetic processes, such as molecular self-organization, play an essential and complementary role. The synthesis of a stable compartment with an active interface, one of the critical bottlenecks in the synthesis of artificial cell, depends on the properties of phospholipid membranes. The problem of a self-replicating artificial cell is a long-lasting goal that might imply evolution experiments.

¬ A Whole-Cell Computational Model Predicts Phenotype from Genotype. Karr et al. 2012 Cell (Necesita suscripción)

Understanding how complex phenotypes arise from individual molecules and their interactions is a primary challenge in biology that computational approaches are poised to tackle. We report a whole-cell computational model of the life cycle of the human pathogen Mycoplasma genitalium that includes all of its molecular components and their interactions. An integrative approach to modeling that combines diverse mathematics enabled the simultaneous inclusion of fundamentally different cellular processes and experimental measurements. Our whole-cell model accounts for all annotated gene functions and was validated against a broad range of data. The model provides insights into many previously unobserved cellular behaviors, including in vivo rates of protein-DNA association and an inverse relationship between the durations of DNA replication initiation and replication. In addition, experimental analysis directed by model predictions identified previously undetected kinetic parameters and biological functions. We conclude that comprehensive whole-cell models can be used to facilitate biological discovery.