Viejo no es lo mismo que muy viejo

¿Por qué envejecemos?  ¿Qué hace que nuestras células decaigan con el tiempo? ¿El envejecimiento de las células es progresivo o sufre un drástico empeoramiento en edades avanzadas? ¿Las células madre envejecen igual que el resto de las células? ¿Qué mecanismos moleculares controlan el envejecimiento? ¿Se pueden rejuvenecer las células viejas?

Los avances de las ciencias biológicas han permitido que en los últimos veinte años podamos intentar responder algunas de estas preguntas. Uno de los tejidos donde se ha estudiado extensivamente el envejecimiento y sus causas es el músculo esquelético (o estriado).  ¿Por qué? Porque uno de los signos más obvios del envejecimiento es la pérdida gradual de masa muscular y por consiguiente una reducción progresiva de la fuerza corporal (un fenómeno que se conoce como “sarcopenia(1). Además, el músculo pierde también gradualmente su capacidad natural para regenerarse.
Una pequeña introducción: el músculo esquelético está compuesto principalmente por fibras musculares, enormes células multinucleadas responsables de la contracción muscular, y por una población de células madre que se denominan “células satélite“, las responsables de la regeneración muscular. Cuando un músculo se rompe o sufre un daño (una lesión, toxina, enfermedad, etc), las células satélite se activan, se multiplican y fusionan y forman nuevas fibras musculares, regenerando por tanto el tejido muscular y restaurando su fuerza.
Las células satélite mientras no se necesita su función se mantienen en quiescencia (en G0, fuera del ciclo celular). La desregulación de este estado de quiescencia puede conducir a fallos en la regeneración muscular. Diversos grupos de investigación han documentado que la  función de las células satélite se deteriora con la edad y que una exposición de las células a un ambiente juvenil pueden invertir este proceso (2), sugiriendo que los problemas regenerativos se deben a los cambios extrínsecos en el medio circundante de las células durante el envejecimiento y no a cambios intrínsecos de la propias células.
En nuestro laboratorio hemos investigado estos conceptos y hemos comparado las propiedades y analizado la función de células satélite de ratones de diferentes edades: jóvenes, adultos, viejos y muy viejos (geríatricos), siendo en estos últimos donde el músculo presentaba características de sarcopenia. Sorprendentemente, observamos una fuerte disminución de la capacidad regenerativa de las células satélite de los ratones geriátricos en comparación con los ratones viejos (sin sarcopenia). Además esta falta de función de las células satélite geriátricas no puede ser rescatada por un ambiente joven, ya que si transplantamos estas células geriátricas en ratones jóvenes donde hemos inducido un daño muscular, no conseguimos recuperar su función, incluso después de un período largo de adaptación antes de la lesión. Si que conseguimos recuperar la función de células viejas (3).
La pregunta era obvia. ¿Cuál es la diferencia entre las células satélite viejas y las geriátricas? ¿Qué factores podrían ser responsables de este distinto comportamiento? Para responder esto realizamos un análisis comparativo de la expresión génica global de las células satélite quiescentes de diferentes edades y encontramos diversos factores que se expresan exclusivamente en las células geriátricas, siendo uno de ellos p16INK4a, una de las proteínas esenciales en la inducción de la senescencia celular (4). Esto implica que las células satélite geriátricas ya no están en un estado normal de quiescencia sino que el envejecimiento las ha hecho transitar hasta un estado de pre-senescencia lo que tiene como consecuencia que no puedan activarse correctamente y ejercer su función regenerativa.  Podríamos decir que estas células han llegado a un punto de no retorno. Para demostrar que la expresión de p16INK4a era causa y no consecuencia, procedimos a silenciar la expresión de p16INK4a en células satélite geriátricas, lo que restauró su capacidad de activarse, proliferar y regenerar el músculo tras un trasplante, induciendo por lo tanto su rejuvenecimiento.
Hemos encontrado los mismos marcadores en células satélite de seres humanos en edad geriátrica. Teniendo en cuenta que el envejecimiento es un proceso multifactorial, nuestros resultados pueden ser la base para nuevos estudios que abran la puerta a futuras aplicaciones en la salud humana. A largo plazo.
Este trabajo lo hemos realizado en el laboratorio de Biología Celular del departamanto de Ciencias Experimentales y de la Salud (CEXS) de la Universidad Pompeu Fabra en Barcelona y acabar de salir publicado hoy en la revista Nature:
Ya nos citan en:
Notas:
(2) Esto se consigue con experimentos de parabiosis, donde se conectan los sistemas circulatorios de un ratón viejo y el de un ratón joven.
(3) El experimento implica purificar las células satélite de los músculos jóvenes, viejos o geriátricos. Infectarlas con un virus que expresa una proteína fluorescente (GFP que emite en verde) e inyectarlas en músculos de ratones jóvenes inmunodeficientes (para evitar rechazo) donde se había dañado el tejido con una toxina. Luego esperar a que el músculo se regenere (o no) y contabilizar el número de fibras musculares fluorescentes (verdes) entre otros muchos parámetros.
(5) p16INK4a también conocido como p16 es un gen que que inhibe la progresión del ciclo celular e induce a la senescencia. Pertenece al grupo de los genes supresores de tumores ya que su expresión reduce la probabilidad de que una célula se transforme en cancerígena y su deleción o inhibición aumenta la probabilidad de que se produzca un tumor. p16 se ha demostrado importante para el envejecimiento celular aunque su papel en células madre del músculo era totalmente desconocido e incluso disputado.

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3 Responses

  1. Madre says:

    Enhorabuena! Parece un estudio muy completo!

  2. Walter says:

    Hola Junjan:

    Leí el artículo de Nature y vi que aparece tu nombre en la relación de investigadores que han logrado tan importante descubrimiento.

    !Felicitaciones¡, es un aporte extraordinario al desarrollo de la ciencia.

    Un abrazo,

    Walter

  3. junjan says:

    Gracias!

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